Leczenie cukrzycy typu 2


Doustne leki przeciwcukrzycowe

Stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących powinno uwzględniać indywidualne nasilenie zjawiska insulinooporności i zaburzenia wydzielania insuliny przez trzustkę. Leczenie chorych na cukrzycę typu 2 powinno być progresywne i dostosowane etapami do charakteru schorzenia.
Zalecenia PTD proponują:
— etap 1 — monoterapia, modyfikacja stylu życia (redukcja masy ciała oraz zwiększenie aktywności fizycznej), w połączeniu z:
a) metforminą,
b) lub wyjątkowo z pochodną sulfonylomocznika u osób bez nadwagi, u których jest zachowana czynność wewnątrzwydzielnicza trzustki;
— etap 2 — rozpoczęcie leczenia skojarzonego w razie braku dobrego wyrównania glikemii:
a) opcja 2a — dołączenie do metforminy glinidu lub pochodnej sulfonylomocznika, albo dołączenie insuliny o przedłużonym działaniu,
b) opcja 2b — dołączenie leków z grupy inkretyn (agonista GLP-1 podawany podskórnie lub inhibitor DPP-IV stosowany doustnie) lub glitazonu (na tym etapie możliwe jest także — w razie niewystarczającego efektu — dołączenie trzeciego leku doustnego o innym mechanizmie działania), lub insuliny o przedłużonym działaniu;
— etap 3 — monoterapia insuliną z ewentualną kontynuacją stosowania metforminy, zwłaszcza u osób mających nadwagę.

Metformina

Zgodnie z zaleceniami PTD oraz konsensusem najważniejszych organizacji diabetologicznych American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) metformina jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 (z uwzględnieniem przeciwwskazań). Jest aktualnie jedynym stosowanym lekiem z grupy biguanidów. Wcześniej stosowane pochodne: fenformina i buformina zostały wycofane z terapii z powodu licznych przypadków kwasicy mleczanowej. Dotychczas nie poznano dokładnego mechanizmu działania metforminy. Do komórek wątrobowych dostaje się dzięki białku OCT1 (organic cation transporter). Wewnątrzkomórkowo aktywuje kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK), wywołując w efekcie:
— zmniejszenie glukoneogenezy i glikogenolizy w wątrobie;
— zwiększenie obwodowego wychwytu glukozy (poprawa insulinowrażliwości) i syntezy glikogenu;
— zmniejszenie jelitowej absorpcji glukozy.





Oprócz korzystnego działania na wartości glikemii metformina pozytywnie wpływa na profil lipidowy surowicy krwi, wywołując zmniejszenie syntezy i wzrost utleniania kwasów tłuszczowych, wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL, obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL, działanie kardioprotekcyjne i przeciwnowotworowe. Metforminę stosuje się zarówno w monoterapii cukrzycy typu 2, jak i w terapii skojarzonej dwoma lub więcej lekami doustnymi oraz w skojarzeniu z insuliną. Należy pamiętać o przeciwwskazaniach bezwzględnych (niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min, stany będące potencjalnym zagrożeniem dla czynności nerek, ciężkie zakażenia, badania z użyciem jodowych środków kontrastowych (w odstępie 48 h przed badaniem i po nim), śpiączka cukrzycowa oraz stan przedśpiączkowy, kwasica metaboliczna, uszkodzenie wątroby, ostry zawał serca, niewydolność serca, niewydolność oddechowa, stany niedotlenienia i nasilonego katabolizmu, ciężkie zakażenia, zabieg operacyjny, nadużywanie alkoholu. Przeciwwskazania względne stanowią: łączne stosowanie z lekami kationowymi (wydalanymi przez kanaliki nerkowe), każda poważniejsza choroba (szczególnie o nieznanej przyczynie), wiek podeszły i dziecięcy.

Działania niepożądane:
— kwasica i śpiączka mleczanowa [występuje wedłuhg danych Food and Drug Administration (FDA) z częstością 3/100 000 pacjentów w ciągu roku, nie częściej jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujacych;
— zaburzenia funkcji wątroby;
— przejściowo — nudności, biegunka, bóle brzucha, wymioty, wzdęcia, brak apetytu, metaliczny posmak w ustach (występują rzadziej w przypadku stosowania formy o zmodyfikowanym uwalnianiu);
— zaburzenia wchłaniania witaminy B12, folianów (niedokrwistość megaloblastyczna).

Dawkowanie:
— postaci klasyczne (Formetic, Glucophage, Gluformin, Metfogamma, Metformax, Metformin, Metifor, Metral, Siofor) — 500 mg — 1,0 g 2–3 razy dziennie, maksymalnie 3,0 g/dobę;
— postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (Glucophage XR) — 500 mg — 2,0 g 1 raz dziennie, wieczorem po ostatnim posiłku.

Pochodne sulfonylomocznika

Są najczęściej stosowanymi w Polsce lekami doustnymi w leczeniu cukrzycy (na świecie jest to metformina). Należy jednak pamiętać, że zgodnie z wytycznymi PTD oraz konsensusem ADA/ /EASD w I etapie leczenia cukrzycy typu 2 standardowym postępowaniem jest zastosowanie metforminy. Pierwsze obserwacje dotyczące właściwości hipoglikemizujących sulfonamidów pochodzą z okresu II wojny światowej.
Aktualnie w użyciu w Polsce są następujące pochodne sulfonylomocznika:
— I generacja — tolbutamid (Diabetol);
— II generacja:
a) glibenklamid (Euclamin),
b) gliklazyd (Diabezidum, Diabrezide, Diaprel, Diaprel MR, Diazidan, Glazide, Glinormax, Norsulin),
c) glipizyd (Antidiab, Glibenese GITS, Glipizide),
d) glikwidon (Glurenorm),
e) glimepiryd (Amaryl, Amyx, Apo-Glim, Avaron, Betaglid, Diaril, Glibetic, Glibezid, Glidiamid, GlimeHexal, Glimepirid-Ratiopharm, GlimTeva, Glipid, Limeral, Melyd, Oltar, Pemidal, Symglic).

Preparaty II generacji różnią się od I generacji bardziej rozbudowanymi rodnikami dołączonymi do grupy sulfonylomocznikowej. Aktualnie stosuje się prawie wyłącznie preparaty II generacji. Pochodne sulfonylomocznika działają stymulująco na komórki β wysp trzustkowych. Poprawiają odpowiedź komórek β w odpowiedzi na wzrost wartości glikemii w surowicy krwi poprzez receptor dla sulfonylomocznika (SUR, sulphonylurea receptor), który jest częścią kanału potasowego. Poza tympochodne sulfonylomocznika wywierają działania pozatrzustkowe poprzez wzrost zawartości glikogenu w wątrobie, a także poprawiają insulinowrażliwość poprzez zwiększenie liczby obwodowych receptorów insulinowych.

Wskazaniem do ich stosowania są:
— cukrzyca typu 2 niedawno rozpoznana przy braku wystarczających efektów leczenia pozafarmakologicznego (tylko w przypadku osób z prawidłową masą ciała i zachowaną czynnością wydzielniczą komórek β);
— cukrzyca typu 2, w przypadku gdy leczenie inną grupą leków doustnych nie daje wystarczających efektów (zgodnie konsensusem ADA/EASD jako lek dodany do maksymalnej dawki metformin).

Pochodne sulfonylomocznika można stosować w monoterapii lub kojarzyć z każdą grupą doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Przeciwskazania do ich użycia to:
— cukrzyca typu 1;
— śpiączka cukrzycowa, stadia przedśpiączkowe;
— ciąża;
— uczulenie na leki tej grupy;
— niewydolność nerek (w początkowych stadiach można stosować glikwidon, którego metabolity wydalają się w ponad 90% z żółcią);
— zabiegi chirurgiczne w znieczuleniu ogólnym;
— ostre zakażenia.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są:
— hipoglikemia (mniejsza w przypadku stosowania preparatów o zmodyfikowanym, powolnym uwalnianiu);
— przyrost masy ciała;
— objawy toksyczne i alergiczne dotyczące głównie skóry, przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, układu krwiotwórczego i ośrodkowego układu nerwowego;
— dosyć częste interakcje lekowe, głównie z preparatami z grupy salicylanów, blokerów receptora b adrenergicznego, leków przeciwkrzepliwych oraz inhibitorów MAO;
— interakcja z alkoholem — szczególnie ryzyko głębokiej hipoglikemii po wypiciu większej ilości alkoholu (wskutek zahamowania glukoneo- genezy).

 W tabeli 1 przedstawiono dawkowanie pochodnych sulfonylomocznika (nie poleca się stosować wysokich dawek ze względu na wzrost ryzyka pojawienia się zdarzeń niepożądanych).






Glinidy

Są to pochodne kwasu benzoesowego, wykorzystywane w lecznictwie od kilku lat. Aktualnie stosuje się repaglinid (NovoNorm) oraz nateglinid (Starlix). Efektem ich działania jest przede wszystkim obniżenie wartości glikemii poposiłkowej. Glinidy także wykazują powinowactwo do receptora SUR dla pochodnych sulfonylomocznika, jednakże wykorzystują dwa miejsca wiązania, z których tylko jedno jest wspólne dla pochodnych sulfonylomocznika i glinidów. Ze względu na swój profil działania wydają się być szczególnie użyteczne w pierwszej fazie cukrzycy typu 2 oraz u chorych spożywających nieregularnie posiłki (możliwość pominięcia dawki leku).

Wskazaniem jest cukrzyca typu 2 — zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej z metforminą.

Ze względu na mechanizmy działania nie są skuteczne w przypadku nieefektywnej terapii przy użyciu pochodnych sulfonylomocznika.

Przeciwskazania są zbliżone jak w przypadku pochodnych sulfonylomocznika.

Działania niepożądane obejmują:
— hipoglikemię (mniejsze ryzyko niż w przypadku stosowania pochodnych sulfonylomocznika);
— przyrost masy ciała;
— nietolerancję ze strony układu pokarmowego;
— zmiany skórne;
— wzrost częstości ostrych epizodów wieńcowych;
— dosyć częste interakcje lekowe, głównie z preparatami z grupy salicylanów, blokerów receptora β adrenergicznego, inhibitorów MAO, doustnymi preparatami antykoncepcyjnymi, hormonami tarczycy, lekami zmieniającymi aktywność cytochromu P-450 oraz CYP2C8 i CYP3A4;
— interakcję z alkoholem.

Dawkowanie:
— repaglinid — 15 minut przed głównymi posiłkami, jednorazowo maksymalnie 4 mg, dobowo maksymalnie 16 mg;
— nateglinid — do 30 minut przed głównymi posiłkami, dawka maksymalnie 180 mg 3 razy dziennie.

Inhibitory α-glukozydazy

Do tej grupy należą akarboza (jedyny zarejestrowny z tej grupy lek w Polsce), wogliboza oraz miglitol. Ich działanie polega na hamowaniu aktywności α-glukozydaz jelitowych — enzymów zlokalizowanych w kosmkach jelitowych odpowiedzialnych za rozpad cukrów złożonych do cukrów prostych, które są wchłaniane do krwioobiegu. Akarboza (Glucobay) jest pseudooligosacharydem, który wykazuje wielokrotnie większe powinowactwo do α-glukozydaz jelitowych w porównaniu z naturalnymi oligo- i polisacharydami. W konsekwencji w trakcie stosowania tego leku obserwuje się zmniejszenie i wyraźne spowolnienie wchłaniania jelitowego węglowodanów, z których znaczna część dociera do jelita grubego, stając się substratem do produkcji wodoru, metanu i dwutlenku węgla oraz kwasów tłuszczowych. Leki tej grupy obniżają głównie wartość glikemii poposiłkowej, nie wywołują wzrostu masy ciała. Ze względu na mechanizm działania nie zmieniają wartości glikemii po obciążeniu cukrami prostymi (np. glukozą).

Wskazania do ich stosowania obejmują cukrzycę typu 1 i 2, szczególnie ze złą kontrolą glikemii poposiłkowej. Można je bezpiecznie kojarzyć z pochodnymi sulfonylomocznika, metformią i insuliną. Rzadko bywają skuteczne w monoterapii.

Przeciwskazania:
— wiek poniżej 18 lat;
— ciąża, okres karmienia piersią;
— śpiączka cukrzycowa;
— niewydolność nerek charakteryzujących się klirensem kreatyniny poniżej 25 ml/min;
— ostrożnie stosować w schorzeniach przebiegających z zaburzeniami trawienia i wchłaniania oraz w przypadku przepuklin i owrzodzeń w obrębie przewodu pokarmowego;
— ciężka niewydolność wątroby, marskość wątroby.
Działania niepożądane obejmują efekty fermentacji węglowodanów w jelicie grubym — wzdęcia, bóle brzucha, biegunki (z czasem stosowania leku zazwyczaj zmniejsza się ich nasilenie), sporadycznie wzrost aktywności enzymów wątrobowych.
Dawkowanie akarbozy: bezpośrednio przed posiłkami, zaczynając od mniejszych dawek, nie przekraczając 600 mg/dobę.

Glitazony — pochodne tiazolidynedionów

Są jedną z nowszych grup leków stosowanych w terapii cukrzycy. Mechanizm ich działania jest skutkiem aktywacji jądrowych receptorów PPARγ, głównie w tkance mięśniowej, tłuszczowej i wątrobowej. Receptory te należą do czynników transkrypcyjnych, które zmieniają ekspresję wielu białek i enzymów, a w efekcie obserwuje się wzrost wrażliwości tych tkanek na działanie insuliny.
Pierwszym lekiem z tej grupy terapeutycznej, który znalazł zastosowanie kliniczne, był troglitazon, który po 3 latach stosowania wycofano z rynku z powodu hepatotoksyczności (zakończonej zgonem części pacjentów). Aktualnie stosuje się rosiglitazon i pioglitazon, które nie wykazują tak nasilonych działań niepożądanych hepatotoksycznych.
W Polsce dostępny jest obecnie jedynie rosiglitazon (Avandia), której stosowanie może się jednak wiązać ze wzrostem ryzyka retencji płynów i niewydolności serca (stąd spadek klinicznego zastosowania glitazonów w ostatnim czasie).

Wskazaniem jest cukrzyca typu 2 w monoterapii lub niewystarczające wyrównanie metaboliczne cukrzycy przy użyciu metforminy lub/i pochodnych sulfonylomocznika. Znacznym ograniczeniem jest bariera cenowa.
Przeciwskazania:
— niewydolność krążenia: I–IV klasa według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA);
— ostry zespół wieńcowy;
— uczulenie na składniki preparatu;
— ciąża, okres karmienia piersią;
— śpiączka cukrzycowa;
— uszkodzenie wątroby;
— wiek poniżej 18 lat;
— ostrożnie stosować u osób w wieku powyżej 75 rż. oraz charakteryzujących się zaawansowaną niewydolnością nerek i w przypadku leków zmieniających metabolizm CYP2C8 (np. gemfibrozyl, rifampicyna).





Działania niepożądane:
— zaburzenia lipidowe (hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia), niewymagające zazwyczaj zaprzestania leczenia;
— niedokrwistość;
— obrzęki, wzrost masy ciała;
— zaburzenia czynności wątroby;
— niewydolność serca (zwłaszcza w terapii skojarzonej).
Dawkowanie: początkowo 4 mg/dobę, po 8 tygodniach można zwiększyć do 8 mg. Lek podaje się w 1 lub 2 dawkach niezależnie od posiłków.


  << poprzedni rozdział    Rozdział 4 z 7   następny rozdział >>